En 1947, à Hollywood, les grandes vedettes du cinéma partagent l'affiche avec les Toons, personnages animés. Roger Rabbit est amoureux transi de sa sublime femme Jessica, et son amour l'empêche de travailler correctement. Le producteur R.K. Maroon, le patron des Studios, tente de le ramener sur le droit chemin et engage Eddie Valiant, un détective privé humain et alcoolique, pour prouver à Roger Rabbit l'infidélité de Jessica. Des photos compromettantes sont prises et le présumé amant est retrouvé assassiné. Roger Rabbit est accusé du meurtre et recherché par l'ignoble juge Demort qui voue une haine féroce aux Toons.
